Нусайбиннинг ташкил топган вақти аниқ маълум эмас. Бу ҳақида биринчи марта милоддан аввалги 10-аср охиридаги Оссурия солномаларида қайд этилган. Савдо йўлларининг чорраҳасида жойлашганлиги сабабли, у ўзининг бойлиги билан машҳур бўлган минтақанинг йирик иқтисодий маркази эди.
Қадимда Нусайбин Яқин Шарқнинг энг муҳим интеллектуал марказларидан бири бўлган. У насронийлар тафаккури тарихида муҳим роль ўйнаган. Бу ерда Сурия илоҳиётининг марказига айланган машҳур Нисибин мактаби, қадимги насроний диний академияси мавжуд эди.
Нусайбин яҳудий халқи тарихида жуда муҳим роль ўйнаган. Бу ерда яҳудийларнинг катта жамоаси яшаган ва эрамизнинг биринчи минг йилликларида яҳудийликнинг энг йирик таълим марказларидан бири жойлашган эди.
Шаҳар 639 ёки 640 йилларда халифа Умар розияллоҳу анҳу даврида қаршиликсиз олинган. Мусулмонлар даврида Нусайбин турли сулолалар - Ҳамдонийлар, Марвонийлар, Зенгийлар, Айюбийлар, Оқ-Коюнлу, Қора-Коюнлу, Сафавийлар ва бошқа сулолалар тасарруфида бўлган муҳим савдо маркази бўлиб қолди. 1515 йилда шаҳар Усмонийлар томонидан босиб олинди.
Мусулмонлар ўз ривоятларини Нусайбин билан боғлашган. Жумладан, Салмон Форсий розиллоҳу аанҳу ҳақиқат излаб саргардон бўлиб шу шаҳарда тўхтаган, деб ишонилади. Ривоятларга кўра, бу ерда у машҳур Авлиё Иаков (Мор Якуб) черковига ташриф буюрган. Пайғамбаримиз саллоллоҳу алайҳи васаллам Қуръон тиловат қилаётганларида жинлар келиб Расулуллоҳ саллоллоҳу алайҳи васаллам атрофларини ўраб олиб Қуръон ўқишларини тинглаган жинлардан тўрт нафари нусайбинлик экани ҳақида айтилади.
Нусайбиннинг асосий мусулмон зиёратгоҳи 12-асрда қурилган Зайн ал-Обидин масжиди ва мажмуасидир. Бу ерда пайғамбар Муҳаммад саллоллоҳу алайҳи васаллам авлодларидан бўлган Зайн ал-Обидин ва унинг синглиси Ситти Зайнабнинг қабри жойлашган. Мажмуа таркибига фаввора, мадраса, қабристон ҳам киради. Унга туташ Нусайбиннинг яна бир диққатга сазовор жойи - Авлиё Иакоб Нисибий черкови (турк тилида - Мор Якуб черкови). Бинонинг жанубий томонида юнонча ёзув мавжуд бўлиб, IV асрда баптистирий сифатида фойдаланилган эканлигини кўрсатади. Шундай қилиб, бу дунёдаги энг қадимги баптистирий ва Юқори Месопотамиядаги энг қадимги черковлардан бири. Яқин атрофдаги иккита зиёратгоҳ шаҳарнинг замонавий ва тарихий диний уйғунлигини мукаммал акс эттиради. 2014 йилда улар биргаликда ЮНEСКОнинг Жаҳон мероси рўйхатига киритилган.
Биринчи жаҳон урушидан кейин Сурия ва Туркия ўртасидаги чегара Нусайбин бўйлаб ўтган. Шаҳар икки қисмга - турк ва сурияликларга тегишли қисмга бўлинган. Қадимий шаҳарнинг сурияликларга тегишли қисми ҳозирда мустақил Қамишли шаҳри ҳисобланади.
Ҳозир Нусайбин 100 000 га яқин аҳолига эга ва бой кўп маданиятли анъаналарга эга бўлган кичик шаҳардир. Бу ерда курдлар, турклар ва араблар яшайди. Нусайбин аҳолиси хушмуомалалик ва дўстона муносабат билан ажралиб туради, гарчи шаҳардаги вазият Сурия билан чегаранинг яқинлиги туфайли бироз таранг бўлса-да.
